di CarloAlberto Redi - Accademia dei Lincei
Direttore scientifico Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo - Pavia

EVO-DEVO, IL DARWIN MOLECOLARE

150 A.D. : necessaria premessa

L’evoluzione dell’umanità è stata marcata dallo sviluppo dell’impresa scientifica: un “metodo di pensiero” che prevede verifiche, confutazioni, autocorrezioni e che è andato costruendosi lentamente. All’interno di questo sistema di pensiero vi sono alcune tappe fondamentali; tra queste il Galileo del Sidereus Nuncius, 1609, e il Darwin di On the origin of species,1859, con l’idea di evoluzione biologica per selezione naturale.

Il tempo passato dalla proposizione di Darwin è mille volte più breve, 150 anni, di quello (circa 150.000) della comparsa delle forme moderne di Homo sapiens e degli attuali umani. Ma ne ha marcato l’esistenza al pari dell’uso del fuoco e dell’invenzione della ruota. La grandezza di una scoperta, o più semplicemente di uno dei tanti piccoli avanzamenti delle conoscenze scientifiche di cui si nutre il sapere dell’umanità, consiste certamente nel concreto migliorare la condizione umana che quell’avanzamento del sapere è in grado di assicurare (migliore produzione di beni, migliori cure, etc.), ma anche nei nuovi spazi di indagine che apre alla impresa scientifica.

Questa semplice riflessione vale a maggiore ragione per quelle che si rivelano poi essere vere e proprie rivoluzioni scientifiche. Al di la di quanto ci ha svelato nelle scienze naturali, divenendo il principio organizzativo centrale della moderna Biologia, l’evoluzione per selezione naturale è da considerarsi una delle idee che più hanno influenzato la storia della umanità. Alla domanda se della teoria darwiniana dell’evoluzione si interessa qualcuno al di fuori degli specialisti del settore la risposta è inequivocabilmente si. Per due importanti ragioni.

“L’evoluzione è l'unica teoria scientifica che spieghi la varietà delle forme di vita sulla Terra.”
Niles Eldredge © American Museum of Natural History New YorkPer teoria si intende “strutture di idee che spiegano e interpretano i fatti” (Gould, 1981, 2003), senza il potere di spiegazioni generali restiamo solo con una marea di studi di singoli casi.
La seconda ragione è legata al profondo contributo fornito ad altre discipline, basti pensare in medicina alle ricadute pratiche della genomica comparata, al concetto di “selezione darwiniana” delle cellule neoplastiche in oncologia e alla idea di cellule staminali del cancro. Per non dire dei cambiamenti radicali in filosofia, scienze morali, sociali, del diritto, economia, antropologia. L’augurio alla umanità nell’anno 150 A.D. (After Darwin) è che gli scienziati riescano a spiegare Darwin al grande pubblico, a spiegare come l’evoluzione mantiene la diversità della vita sul pianeta.

Ormai solo stranezze religiose tentano di confutare Darwin con teorie fantasiose basate su miti e superstizioni elaborate dai nostri antenati di qualche millenio fa per spiegare fenomeni naturali affascinanti (storie dei cicli vitali, la nascita e la morte, la riproduzione, la perpetuazione della specie e le sue variazioni) ma certamente del tutto incomprensibili. E spiegabili solo con un intervento divino e sopranaturale. Stranezze che non meritano lo status di teorie alternative alla evoluzione darwiniana. Possono costituire materia di studio per aspetti settoriali di altre discipline quali storia del vicino oriente, antropologia culturale della mezzaluna fertile, costumi e credenze delle popolazioni nomadi della Mesopotamia. Studi che andranno condotti per cercare di spiegare come sia possible che ancora il 10 dicembre 2008 ben il 40% degli statunitensi creda nel creazionismo; il 75% nei miracoli ed il 44% nei fantasmi, come evidenziato nel sondaggio di una delle più serie agenzie statunitensi, la Harris interactive: alcune risposte sono degne di attenta riflessione (http://www.harrisinteractive.com/harris_poll/index.asp?PID=982).

L’obiettivo della comunità scientifica nel 150 AD deve essere quello di portare la discussione su Darwin fuori da una ristretta cerchia di esperti, far si che questa discussione divenga modello pedagogico di divulgazione scientifica. Purtroppo è sempre più grande la distanza temporale che si viene a creare tra conoscenza acquisita dagli scienziati ed il passaggio di questa conoscenza ai non-scienziati, ai cittadini tutti. E questo costituisce un impedimento allo sviluppo della democrazia nelle società occidentali la cui vita è sempre più caratterizzata dai temi di biopolitica (il corpo, le cellule staminali, la salute, l’inizio e fine vita, il cibo disegnato e OGM, etc) e dalla necessità di formare cittadini che sappiano del metodo scientifico. Cittadini capaci di smascherare le decisioni politiche che governano la nostra vita sociale quando non rispettose della equità all’accedere ai benefici che l’impresa scientifica può portare alla umanità. A questo proposito l’Italia che l’attuale governo ci presenta è un caso davvero drammatico, già evidenziato da un toccante scritto del grande genetista pavese Adriano Buzzati Traverso nel 1967 (se gli italiani fossero intelligenti) ove ricordava che l’alternativa alla scienza ed alla sua divulgazione è il declino inesorabile del paese:

“Come potrebbe essere l’Italia se gli italiani fossero intelligenti o, forse dovrei dire, avessero maggiore fiducia nell’intelligenza? La domanda potrà sembrare strana poiché tutti noi, da quando siamo nati, in casa e a scuola ci siamo sentiti raccontare che gli italiani sono intelligenti, e, un po’ per volta, ci siamo gradualmente convinti che questo sia vero. Eppure a me sembra che uno sguardo alle cose di casa nostra ci dovrebbe persuadere che intelligenti non siamo o che ci comportiamo come se intelligenti non fossimo, se siamo d’accordo nel chiamare intelligenza la capacità di analizzare e comprendere i fatti e gli eventi della nostra quotidiana esperienza e di trarre da tale comprensione le norme per il nostro comportamento singolo e collettivo. […] Intelligenti come pretendiamo di essere non ci siamo accorti che la principale ricchezza nostra è costituita dal patrimonio di cervelli e di capacità potenziali della nostra popolazione: infatti gli investimenti pubblici e privati per utilizzare questa ricchezza sono minimi, assai più piccoli di quanto potremmo fare e di quanto, fatte le debite proporzioni, altri popoli più intelligenti di noi vanno da tempo facendo”.

Spiegare Darwin può essere la via d’uscita. Dal secolo della chimica (‘800), a quello della fisica (‘900), siamo nel millenio delle scienze della vita (genetica, biologia molecolare, biotecnologie, nanotecnologie, scienze cognitive, menti estese, etc) e tutti gli aspetti delle società occidentali (da quelli della economia a quelli della biomedicina) sono basati sugli avanzamenti di queste discipline ed è imperativo che queste conoscenze escano dai laboratori e giungano a tutti i cittadini nel 150 AD !

Il che non significa che la discussione e la ricerca non continuino sui dettagli, sui meccanismi sottesi all’azione della selezione naturale. Ma certo non per dimostrare ai creazionisti alcunchè. Questo terreno va rifiutato, come sosteneva Stephen Jay Gould (1981, 2003), poiché offensivo (culturalmente), giustificativo (della proposta creazionista come interlocutrice) e perditempo (per i ricercatori). Ad esempio, uno dei dibattiti attuali più accesi è quali siano le unità biologiche sulle quali agisce la selezione, quali siano i livelli della selezione. Nella impostazione darwiniana la risposta è chiara: è l’organismo il livello a cui la selezione opera e non il gene o il gruppo o la specie stessa.

Oggi però si dibatte e discute su proposte alternative e sugli aspetti storici e filosofici di questo contendere per i quali a volte la diversa visione tra studiosi è più materia di prospettiva culturale che non di dati empirici (Okasha, Philosophy Compass 1:74–85, 2006). Altro argomento di fertile baruffa scientifica è la duplicazione genica (un fatto) ed il suo ruolo nella evoluzione di nuove funzioni proteiche, sui meccanismi evolutivi responsabili dell’iniziale non eliminazione del neo-gene mutato, del suo mantenimento sino all’acquisizione di una nuova funzione. Il bisticcio accademico sui meccanismi della duplicazione genica non sta certo a significare che questa non svolge alcun ruolo nella evoluzione darwiniana o che non sia un fatto.

E molto si dibatte ancora sul teorema fondamentale della selezione naturale, formulato da Ronald Aylmer Fisher nel 1930 !  Così come altre controversie alimentano nuove ricerche; una delle più attuali è legata al ruolo dell’adattamento. Molti biologi ritengono che l’adattamento ad un ambiente (funzione) agisca come freno alla capacità di innescare meccanismi genetici per ulteriori cambiamenti morfologici (struttura), agisca dunque come freno alla evoluzione stessa. Il completamento del sequenziamento di molti genomi e le attuali possibilità tecniche di indagine molecolare permettono oggi di dissezionare finemente i meccanismi molecolari alla base dei processi biologici che portano ai cambiamenti morfologici e funzionali del disegno animale (e vegetale) nel corso dello sviluppo ontogenetico e filogenetico.

Siamo così passati dal famoso detto di Theodor Dobzhansky “niente in biologia ha un senso se non nella prospettiva evolutiva” a quello di Peter Brian Medawar, Nobel 1960 per la medicina, “per un biologo l’alternativa a non pensare in termini evolutivi è non pensare del tutto” a quello di  Gabriel Dover  “niente in evoluzione ha un senso se non nella prospettiva della biologia dello sviluppo e dello studio del genoma”. Grazie ai progetti di sequenziamento di vari genomi si è capito che tutti i fenomeni biologici, dallo sviluppo alla acquisizione delle forme, dai processi fisiologici alle alterazioni patologiche, a qualsivoglia livello di organizzazione del vivente (dal livello molecolare a quello organismico e di popolazione) sono meglio indagabili applicando due approcci sperimentali, la biologia evolutiva e quella dello sviluppo.

Intorno alla metà degli anni 90’ la fusione dei due approcci ha dato luogo formalmente alla nascita di una nuova disciplina, EVO-DEVO (biologia evolutiva dello sviluppo; evolutionary developmental biology). E così, lo studio dei meccanismi genetici della evoluzione (con la comparsa di nuovi organismi) e lo studio di come i geni controllano lo sviluppo embriologico (dalla fecondazione sino al completamento della organogenesi e la formazione del nuovo individuo) attualizza gli studi darwiniani. I fossili ci informano su come la vita sulla terra è cambiata ed evoluta nel corso del tempo ma solo lo studio di come i geni funzionano durante lo sviluppo di un organismo permette di capire come si originano novità nel disegno animale e di capire appieno la storia evolutiva. Le vie evolutive (filogenesi) dipendono quindi dallo sviluppo (ontogenesis) ed a cascata, in un modello di controreazione, lo influenzano selezionando gli organismi che si svilupperanno nelle generazioni successive; si crea così una relazione circolare, EVO-DEVO appunto.

La cronologia che porta ad EVO-DEVO si può far iniziare con gli studi di embriologia comparata di von Baer e di Haeckel, prima del 1900; se valutato dalla prospettiva attuale, in questo periodo vi è una netta separazione tra biologia evolutiva e biologia dello sviluppo. Vi è poi un momento, attorno al 1930 – 1940, in cui prevale lo studio dei meccanismi evolutivi, la nascita della “sintesi moderna” che indaga principalmente i meccanismi genetici alla base del processo evolutivo. In tal modo si viene per la prima volta a legare il tempo dello sviluppo con quello della evoluzione, a legare la variazione nel breve periodo temporale con i cambiamenti medi delle caratteristiche fenotipiche nel lungo periodo. Grazie alla fusione delle leggi della ereditarietà di Mendel con l’idea della selezione naturale di Darwin, operata da Julian Huxley nella sintesi moderna della evoluzione biologica, si giunge all’osservazione di fondo che l’eredità mendeliana preserva la diversità delle forme attuali in una popolazione mentre la selezione darwiniana ne cambia la frequenza. Vi è poi un periodo immediatamente successivo, 1950 – 1970 ove prevale lo studio dei geni che regolano lo sviluppo e responsabili dei “process – patterns”. Infine, a partire dagli anni ’80, lo studio degli “homeobox genes” e lo studio comparativo della espressione spazio-temporale dei geni che regolano lo sviluppo, portano alla formalizzazione, negli anni ’90, di EVO-DEVO ed alla formulazione delle tre proposizioni di base della nuova disciplina:

• i geni che controllano lo sviluppo giocano un ruolo “chiave” nella evoluzione
• le mutazioni che avvengono nei geni che controllano lo sviluppo embrionale possono originare rapidamente novità fenotipiche
• tra le novità fenotipiche alcune hanno possibilità di adattamento evolutivo.

Si delineano in tal modo due spazi, due intorni concettuali, i cui contorni sono definiti l’uno da eventi molecolari (intorno molecolare: con le mutazioni, in senso lato) e l’altro da eventi ambientali (intorno darwiniano: con la selezione naturale) che si sovrappongono nella transizione cellula – organismo  senza escludersi mutualmente ma al contrario essendo l’una fortemente dipendente dall’altra. Sarà comunque l’intorno darwiniano a stabilire la permanenza sul pianeta di ogni novità fenotipica. Ed a noi sarà permesso di apprezzare la fantastica biodiversità che tanto ci affascina, come ha affascinato Charles Darwin, con la spiritualità emanata dalla consapevolezza di sapere che l’origine dell’esistenza di tante diverse specie animali e vegetali, ancora tutte unite pressochè dalla medesima costituzione genica, è dovuta ad un antenato comune (un organismo RNA dipendente) chiamato LUCA, Last Universal Common Ancestor. Nell’anno delle celebrazioni non mancano critiche alla impostazione EVO-DEVO, come è naturale nello svolgersi della impresa scientifica, ma certamente tutti condividono le idee che l’evoluzione della diversità morfologica è largamente dovuta alle alterazioni dell’espressione funzionale delle proteine e che queste alterazioni sono frutto delle mutazioni in geni che regolano specifiche fasi dello sviluppo. La nostra provvisoria certezza sulla evoluzione ha raggiunto un buon livello di soddisfazione, Darwin ne sarebbe soddisfatto !

I biologi si sono sempre interessati della origine delle specie (Gould, 2003) e delle novità fenotipiche giungendo con Darwin a proporre una teoria evolutiva centrata sulla comprensione che i diversi fenotipi costituiscono le unità su cui agisce la selezione naturale. L’elaborazione di una teoria evolutiva esaustiva (una teoria genetica dell’evoluzione morfologica) ricerca oggi non solo le forze che dall’esterno agiscono sul fenotipo, rendendolo adatto ad un ambiente (forze ambientali) selezionando ciò che già esiste; ricerca anche quelle forze (genomiche) che all’interno del genoma producono sue variazioni. Questa ricerca produce aspri confronti tra diverse visioni scientifiche (come è tipico della impresa scientifica) che i detrattori di Darwin presentano come prove in grado di confutare la teoria darwiniana: questa è una operazione di pura mistificazione del procedere della impresa scientifica.

Stephen J. Gould (1981) ha più volte ben chiarito questo aspetto:
“L’evoluzione è una teoria. Ma è anche un fatto. E fatti e teorie sono cose ben diverse. I fatti sono i dati del mondo. Le teorie sono strutture concettuali, di idee, che spiegano e interpretano i fatti. Ed i fatti non si dissolvono quando gli scienziati dibattono teorie che rivaleggiano nello spiegarli………Nell’ambito scientifico fatti può solo significare conferme ad un grado di certezza che sarebbe perverso rifiutare di concedere loro un provvisorio consenso……..Gli evoluzionisti hanno sempre ammesso di sapere quanto lontani noi si sia da una completa conoscenza dei meccanismi (la teoria) attraverso i quali l’evoluzione (il fatto) occorre. Darwin ha sempre sottolineato la differenza tra questi due aspetti: da un lato stabilire il fatto evolutivo e dall’altro il proporre una teoria, la selezione naturale, per spiegare il meccanismo della evoluzione”

Non è questa la sede per una analisi dettagliata e gergale dei tanti esempi che sostengono a livello molecolare, nell’ambito di EVO-DEVO, la teoria darwiniana. Basterà ricordarne alcuni, senza entrare nei dettagli di quelli del tutto intuitivi e che tutti i giorni ci capita di sperimentare: ad esempio la resistenza dei batteri agli antibiotici. Sarebbe interessante sapere dai detrattori di Darwin in che termini riescono a spiegare l’insorgenza della resistenza agli antibiotici, per la quale siamo sempre alla ricerca di antibiotici di nuova generazione.

Come Darwin insegna, siamo dannati a rincorrere nuovi antibiotici poichè l’impiego di un antibiotico uccide la quasi totalità dei batteri tranne i pochi resistenti a quell’antibiotico specifico. Viene così selezionata positivamente la variante (presente in bassissima frequenza) resistente a quell’antibiotico che così diviene maggioritaria. Per la ricerca di schemi e principi di validità generali in EVO-DEVO (il Darwin molecolare), gli studi più rilevanti sono stati quello dei polimorfismi della identità segmentale in Drosophila melanogaster, la variazione intraspecifica del numero di segmenti in alcuni artropodi (centopiedi viventi a diverse altitudini), i patterns di pigmentazione delle ali e degli occhi delle farfalle e lo sviluppo degli occhi.  Questi hanno permesso di capire la natura delle variazioni che si presentano nel corso dello sviluppo embrionale, quali sono gli errori e le mutazioni che accadono e sono in grado di portare alla riprogrammazione dello sviluppo embrionale lungo nuove vie morfologiche e fisiologiche; il ri-uso di cassette (moduli) di geni che controllano lo sviluppo e che vengono differentemente impiegate in diversi gruppi tassonomici o ancora la cooptazione di geni per un diverso uso, la duplicazione genica, la divergenza genica, la modularità dell’impiego di diversi geni, il trasferimento orizzontale (da un organismo all’altro) di geni.

Da questi studi a livello molecolare è emerso un dato di validità generale: la conservazione a livello evolutivo dei geni che determinano strutture e proprietà funzionali ritenute evolutivamente indipendenti. Ad esempio, la segmentazione del corpo degli artropodi e dei cordati; o la formazione di arti ed appendici nei vertebrati e negli insetti. Più in generale, i risultati di questi lavori indicano che nel corso della evoluzione le divergenze biologiche ed i cambiamenti morfologici sono accompagnati da un alto grado di conservazione dei moduli genetici (geni, porzioni di genoma) che li determinano; dal che si deduce che “le risposte” evolutive di un organismo sono da cercare fondamentalmente nei meccanismi che regolano la espressione genica e la composizione del genoma.

Oggi sappiamo che i geni sono straordinariamente stabili, anche quando si considerino specie diversificate tra loro da milioni di anni: se ad esempio consideriamo il gruppo di geni Hox, quello che controlla lo sviluppo segmentale del corpo degli animali, questo si è mantenuto essenzialmente lo stesso nell’uomo ed in organismi che da questo si sono diversificati da più di 700 milioni di anni. Al punto che oggi parliamo di un “codice Hox” per spiegare la segmentazione metamerica sia degli artropodi (i.e, drosofila) che dei vertebrati (i.e, uomo). La gran parte della vita animale sul pianeta Terra impiega in differenti modi la stessa collezione (serie) basica di geni per produrre organismi molto diversi grazie alla modulazione della espressione di quei geni.

E’ emoziante vedere nella riflessione filosofica, ma anche in quella artistica e letteraria (si pensi ad Omero ed alla Iliade quale fonte di ispirazione di Francesco Redi per gli esperimenti che lo portano a confutare la generazione spontanea), la capacità di intuire ciò che solo dopo molto tempo si riesce a dimostrare scientificamente: già Giordano Bruno nel De monade numero et figura scriveva: “Ma nulla impedisce di essere come gli uomini di una volta che potevano, con i loro sensi, montare fino al livello ove apprendevano a comparare [… e riconoscere …] le tracce che rischiarano di forte luce il volto della natura dalla quale nasce  ogni cosa […]. Ogni specie esprime, con i suoi differenti elementi, tutte le specie”.

Quando e dove (anatomicamente) uno stesso gene si attiva nel corso dello sviluppo embrionale e fetale di un organismo produce diversità animale. Il “quando” ed il “dove” introducono due ulteriori dimensioni nella elaborazione concettuale del paradigma darwiniano. E così spesso, un poco per amore di confronto con la grande tradizione della fisica ed un poco per segnalare delle intrinsiche specificità concettuali che rendono ragione della unicità della Biologia e della sua autonomia quale disciplina scientifica (Mayr, 2005), i biologi del Darwin molecolare amano ricordare che Einstein doveva preoccuparsi di quattro dimensioni per la costruzione della sua weltanshaung dello spazio e del tempo mentre i biologi oggi devono fare i conti con ben cinque dimensioni nel tentativo di catturare simultaneamente l’azione dei processi ontogenetici e filogenetici: le tre dello spazio dell’embrione in via di sviluppo e le due temporali, quella dello sviluppo embrionale e della evoluzione. Intricate circuiterie di interazioni spazio-temporali chiarite dal mondo dei micro RNA, piccole molecole capaci di interferire con altre classi di RNA e di regolare la formazione di diverse decine di proteine a partire da una sola sequenza di DNA codificante.
Ben due premi Nobel, Andrew Fire e Craig Mello nel 2006 (http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2006/index.html).
Mondo dei micro RNA che spiega il Darwin molecolare e ne illustra la potenza intellettuale se si pensa che è oggi alla base delle ricerche più avanzate sul controllo della crescita tumorale !

Vi sono alcuni esempi ormai classici per capire Darwin a livello molecolare, il Darwin della eterocronia e eterotopia della espressione genica. L’embrione dei vertebrati abbozza gli arti nella sede ove è espresso il gene per il fattore di crescita dei fibroblasti, FGF; se si blocca l’espressione di FGF si blocca la formazione degli arti; se si attiva FGF in una altra sede anatomica, l’arto si abbozza nella nuova sede. Nelle mosche, cambiando la sede anatomica ove si esprime il gene Ultrabithorax è possibile convertire i bilancieri in ali o ottenere delle zampe al posto delle antenne. Mutazioni nella sequenza di DNA di una regione regolatrice di uno stesso gene producono differenti schemi di pigmentazione e di colorazione nelle ali di molte specie di insetti. Konstantin Khalturin (PLoS Biol, 6:2436-2449, 2008) ha dimostrato che il guadagno di funzione di un gene (la comparsa di un nuovo gene) è responsabile della comparsa di nuovi tratti morfologici nei tentacoli della comune idra di acqua dolce. Ancora più chiara ed ultimativa, anche per l’impatto emotivo che comporta, è la chiarificazione della origine delle diverse forme dei becchi dei famosi fringuelli delle Galapagos, gli stessi studiati da Darwin e che si collocano nello sviluppo concettuale del pensiero di Darwin al cuore del paradigma evolutivo.

Arhat Abzhanov, ed i suoi colleghi del Dipartimento di genetica della Harvard Medical School di Boston, hanno chiarito (Science 305:1462 – 1465, 2004), gli eventi molecolari che portano alla formazione delle diverse forme di becco: queste si originano in conseguenza dei cambiamenti della espressione di un unico gene, il gene Bmp4 (quello che controlla la produzione della proteina morfogenetica dell’osso, la numero 4). Le varie forme di becco si originano in seguito a cambiamenti nella espressione di Bmp4 o nel tempo dello sviluppo embrionale (eterocronia) o nello spazio anatomico degli organi dell’embrione (eterotopia) delle diverse specie di fringuelli. Inoltre, a dimostrazione della validità del dato, manipolando ed ingegnerizzando lo stesso gene Bmp4 nel pollo si ottiene la formazione di un becco tipico di una specie di fringuello !

E’ certamente possibile affermare che Darwin sarebbe oggi ben soddisfatto del proprio lavoro: dalla geologia alla paleontologia, dalla botanica alla zoologia, dalla biologia molecolare ad EVO-DEVO ed alle scienze mediche, tutte queste discipline ci dicono che siamo sulla strada giusta per capire da dove veniamo, e come ci evolviamo. Nel 150 AD è doveroso rivalutare Lamarck, la cui valenza concettuale per la nascita dell’evoluzionismo moderno ed i cui contributi zoologici sono rimasti per troppo tempo schiacciati ed appiattiti dalla contrapposizione con la proposta darwiniana. Basterà pensare alla evoluzione culturale che ben meglio è comprensibile su una base di ereditarietà dei caratteri acquisiti. La festa per il bicentenario della nascita di zio Charles si presenta con un pensiero che ci aiuta ad acquisire un forte senso di comune appartenza ad un meraviglioso mondo naturale, tutti in modo eguale senza distinzioni di etnie (le “razze” non esistono) o appartenenze qualsivoglia aggettivate.

Bibliografia
Gould S.J. Evolution as Fact and Theory. Discover, maggio, 1981.
Gould S. J. La struttura della teoria della evoluzione. Codice Edizioni, Torino, 2003.
Mayr E. L’unicità della Biologia. Raffaello Cortina Editore, Milano, 2005.

Si vedano inoltre le pagine speciali dedicate da Nature nel numero del 20 novembre 2008
(Darwin special,  http://www.nature.com/darwin) e la particolareggiata bibliografia dell’articolo di Sean B. Carroll, Evo-Devo and an expanding evolutionary synthesis: A genetic theory of morphological evolution, apparso su Cell (134:25-36, 2008) come “leading edge perspective”.